Thiazolidinediones

Thiazolidinediones Tiga thiazolidinediones telah digunakan dalam praktek klinis (troglitazone, rosiglitazone, dan pioglitazone), namun, troglitazone ditarik dari penggunaan karena dikaitkan dengan toksisitas hepatik berat. Rosiglitazone dan pioglitazone dapat menurunkan kadar A1C hemoglobin sebesar 1% menjadi 1,5% pada pasien dengan DM tipe 2. Obat ini dapat dikombinasikan dengan insulin atau kelas-kelas lain oral penurun glukosa agen. The thiazolidinediones cenderung meningkatkan high-density lipoprotein (HDL) kolesterol tetapi memiliki efek variabel trigliserida dan low-density lipoprotein (LDL) kolesterol. Struktur rosiglitazone dan pioglitazone adalah: Mekanisme Aksi. Thiazolidinediones adalah agonis selektif untuk peroxisome nuklir proliferator-activated receptor-g (PPARg). Obat ini mengikat untuk PPARg, yang mengaktifkan gen responsif insulin yang mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid. Thiazolidinediones membutuhkan insulin untuk hadir untuk tindakan mereka. Thiazolidinediones mengerahkan efek utama mereka dengan meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan perifer tetapi juga dapat menurunkan produksi glukosa oleh hati. Thiazolidinediones meningkatkan transpor glukosa ke otot dan jaringan adiposa dengan meningkatkan sintesis dan translokasi bentuk-bentuk khusus dari glukosa transporter. The thiazolidinediones juga dapat mengaktifkan gen yang mengatur metabolisme asam lemak di jaringan perifer. Meskipun otot besar jaringan sensitif terhadap insulin, PPARg hampir tidak ada dalam kerangka otot. Hal ini menimbulkan pertanyaan mengenai bagaimana thiazolidinediones dapat mengurangi resistensi perifer insulin. Salah satu saran adalah bahwa aktivasi dalam jaringan adiposa PPARg mengurangi aliran asam lemak ke dalam otot, sehingga menurunkan resistensi insulin. Saran lain termasuk adipocyte pengaktifan hormon dan / atau adipokines, yang paling menjanjikan di antaranya adalah adiponektin. Adiponectin dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas insulin dan meningkatkan sensitivitas insulin dilaporkan dengan meninggikan AMP kinase, yang merangsang transportasi glukosa ke otot dan meningkatkan oksidasi asam lemak (Havel, 2003). Karena tindakan kedua metformin dan tampaknya thiazolidinediones berkumpul di AMP kinase, itu telah muncul sebagai sasaran yang menarik untuk pengembangan obat (Ruderman dan Prentki, 2004). Penyerapan, Ekskresi, dan Dosis. Rosiglitazone (avandia) dan pioglitazone (Actos) diambil sekali sehari. Kedua agen diserap dalam waktu sekitar 2 jam, tetapi efek klinis maksimum tidak diamati selama 6 sampai 12 minggu. The thiazolidinediones yang dimetabolisme oleh hati dan dapat diberikan pada pasien dengan gagal ginjal, tetapi seharusnya tidak digunakan jika ada penyakit hati aktif atau peningkatan yang signifikan serum transaminases hati. Rosiglitazone hepatik dimetabolisme oleh sitokrom P450 (CYP) 2C8, sedangkan pioglitazone dimetabolisme oleh CYP3A4 dan CYP2C8. Seperti dibahas dalam Bab 3, obat lain yang mendorong atau menghambat enzim ini bisa menyebabkan interaksi obat. Klinis signifikan interaksi antara yang tersedia thiazolidinediones dan kelas-kelas obat lain belum dijelaskan, tetapi studi lebih lanjut dalam proses. Pencegahan dan Adverse Effects. Fungsi hati harus dimonitor pada pasien yang menerima thiazolidinediones, meskipun jarang pioglitazone dan rosiglitazone telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas (12 kasus hingga Juli 2004). Hepatotoksisitas yang lebih rendah ini telah dihubungkan dengan kekurangan tokoferol rantai samping yang termasuk dalam troglitazone molekul. Selain itu, kasus hepatotoksisitas yang jarang terjadi dengan generasi kedua thiazolidinediones tampaknya kurang parah daripada yang terjadi dengan troglitazone. Hepatotoksisitas bisa terjadi beberapa bulan setelah memulai obat. Setiap pasien yang telah menderita setiap hepatotoksisitas (bahkan tes fungsi hati yang abnormal), sementara pada thiazolidinediones seharusnya tidak menerima obat dalam kelas ini. Thiazolidinediones juga telah dilaporkan menyebabkan anemia, berat badan, edema, dan ekspansi volume plasma. Edema lebih mungkin terjadi ketika agen ini dikombinasikan dengan insulin; obat-obatan ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan New York Heart Association kelas 3 atau 4 gagal jantung. Retensi cairan dan bahkan terbuka gagal jantung biasanya terjadi dalam waktu 6 bulan thiazolidinedione terapi. Dalam kebanyakan kasus, subyek tidak punya sejarah masa lalu gagal jantung, tapi semua telah mendasari fungsi jantung yang abnormal. Gemuk hipertensi individu dan orang-orang dengan disfungsi diastolik jantung berada pada resiko terbesar untuk cairan retensi dengan thiazolidinediones. Thiazolidinediones juga dapat menyebabkan edema perifer independen dari gagal jantung; diusulkan mekanisme termasuk peningkatan berat badan, perluasan volume plasma berikut pengurangan ekskresi natrium ginjal, atau efek langsung untuk meningkatkan permeabilitas vaskular. Eksaserbasi retensi cairan dan / atau gagal jantung harus ditangani, dan thiazolidinedione harus dihentikan. Ketersediaan thiazolidinediones sebagai ligan PPARg kuat telah memicu sejumlah novel jalan penelitian klinis. Studi telah menyelidiki apakah thiazolidinediones dapat meningkatkan sensitivitas insulin dalam lipodistrofi terkait HIV (lihat Bab 50). Penelitian juga sedang dilakukan untuk mengeksplorasi efek thiazolidinediones pada steatosis hepatik tanpa alkohol. Akhirnya, satu-situs kecil studi telah meneliti apakah rosiglitazone dapat memperlambat perkembangan atheromatous karotid dan lesi di arteri koroner di kedua nondiabetic dan pasien DM tipe 2. Hasil sampai saat ini campuran, dan lebih lanjut studi multicenter berlangsung. a-Glucosidase Inhibitor a-Glucosidase inhibitor mengurangi penyerapan usus pati, dextrin, dan disakarida dengan menghambat aksi dari-glucosidase di sikat usus perbatasan. Inhibisi enzim ini memperlambat penyerapan karbohidrat; yang kenaikan postprandial glukosa plasma tumpul di kedua mata pelajaran normal dan diabetes. a-Glucosidase inhibitor tidak merangsang pelepasan insulin dan karenanya tidak mengakibatkan hipoglikemia. Agen ini dapat dianggap sebagai monoterapi pada pasien usia lanjut atau pada pasien dengan hiperglikemia postprandial dominan. a-Glucosidase inhibitor biasanya digunakan dalam kombinasi dengan agen antidiabetic oral lain dan / atau insulin. Obat-obatan yang harus diberikan pada awal makan. Mereka sulit diserap. Acarbose (precose), oligosakarida mikroba yang asal, dan miglitol (GLYSET), sebuah desoxynojirimycin derivatif, juga kompetitif menghambat glucoamylase dan sucrase tetapi memiliki efek lemah pada a-amilase pankreas. Mereka mengurangi kadar glukosa plasma postprandial di tipe 1 dan tipe 2 DM mata pelajaran. a-Glucosidase inhibitor dapat secara signifikan meningkatkan kadar hemoglobin A1C dalam hyperglycemic parah pasien DM tipe 2. Namun, pada pasien dengan ringan-sampai sedang hiperglikemia, glukosa-menurunkan potensi glucosidase a-inhibitor (dinilai oleh kadar hemoglobin A1C) adalah sekitar 30% sampai 50% dari yang lainnya antidiabetic lisan agen. a-Glucosidase inhibitor menyebabkan malabsorpsi yang berkaitan dengan dosis, perut kembung, diare, dan perut kembung. Titrating dosis obat perlahan-lahan (25 mg pada awal makan selama 4 sampai 8 minggu, diikuti oleh peningkatan pada 4 - hingga 8 minggu interval maksimum 75 mg sebelum setiap makan) akan mengurangi efek samping gastrointestinal. Dosis yang lebih kecil diberikan dengan makanan ringan. Acarbose paling efektif jika diberikan dengan tepung, diet serat tinggi dengan jumlah terbatas glukosa dan sukrosa. Jika hipoglikemia terjadi ketika seorang-glucosidase inhibitor digunakan dengan insulin atau insulin secretagogue, glukosa daripada sukrosa, pati, atau maltosa harus diberikan. Pengurangan dalam Insiden DM tipe 2 Tipe 2 DM adalah berkembang pesat di seluruh dunia masalah kesehatan. Selain itu, jumlah individu yang memiliki toleransi glukosa terganggu (sering disebut pradiabetes) mungkin sama atau bahkan lebih tinggi dari jumlah penderita diabetes. Di Amerika Serikat, hampir 20 juta orang didiagnosis dengan diabetes, tapi mungkin dua kali jumlah itu memiliki toleransi glukosa terganggu (IGT), yang didefinisikan sebagai konsentrasi glukosa plasma puasa antara 100 dan 126 mg / dl (5,6-7 mM) atau 2-jam nilai dalam tes toleransi glukosa oral antara 140 dan 199 mg / dl (7,8-11 mM) (Komite Ahli pada Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes, 2003). Laju perkembangan IGT untuk terbuka diabetes berkisar dari 9% menjadi 15% di seluruh dunia. Faktor utama dalam peningkatan ini insiden diabetes adalah obesitas. Di Amerika Serikat, sekitar 60% dari populasi kelebihan berat badan atau obesitas. Terutama mengganggu adalah peningkatan cepat obesitas pada anak-anak. Disebabkan oleh efek obesitas dan penurunan aktivitas fisik pada sensitivitas insulin, insidensi DM tipe 2 pada anak-anak AS telah meningkat sepuluh kali lipat lebih dari generasi terakhir. Beberapa penelitian multicenter yang besar telah meneliti efek dari gaya hidup dan / atau agen farmakologi yang berbeda untuk mengurangi insiden tipe 2 DM. Dalam Program Pencegahan Diabetes studi (Program Pencegahan Diabetes Research Group, 2002), sebuah intervensi gaya hidup yang terdiri dari 150 menit latihan per minggu dan 7% berat badan selama 2,8 tahun mengurangi insiden tipe 2 DM sebesar 58% dibandingkan dengan plasebo. Metformin (1700 mg / hari) mengurangi progresi dengan 31%. Menariknya, ketika metformin dihentikan, dengan efek protektif dalam mencegah diabetes dihamburkan dengan cepat. Dalam studi Tripod, troglitazone (400 mg / hari) selama 30 bulan mengurangi perkembangan tipe 2 DM sebesar 55% pada insulin-resistant berisiko tinggi wanita Hispanik (Buchanan et al., 2002). Ini efek perlindungan troglitazone dipertahankan selama paling sedikit 8 bulan setelah obat dihentikan. Dalam NIDDM Stop-studi, acarbose (100 mg / tiga kali sehari) diberikan selama 3 tahun dan menghasilkan 25% pengurangan dalam perkembangan tipe 2 DM (Chiasson et al., 2002). Orlistat, suatu penghambat lipase gastrointestinal yang digunakan untuk menurunkan berat badan, adalah yang diberikan selama 4-tahun dan menghasilkan 37% pengurangan dalam perkembangan tipe 2 DM dalam kelompok-resisten insulin pasien obesitas (Torgerson et al., 2004) . Akhirnya, walaupun mekanisme yang kurang dipahami, ada laporan bahwa angiotensin-converting enzyme inhibitor dihubungkan dengan penurunan insiden diabetes melitus pada pasien risiko tinggi (Scheen, 2004). Didasarkan pada bukti bahwa berbagai agen farmakologis dapat menunda ¾ ¾ dan mungkin mencegah timbulnya DM tipe 2, penelitian sedang dilakukan beberapa menyelidiki efek dari berbagai agen farmakologi dalam pencegahan DM tipe 2. Seperti Peptida glukagon-1 Lebih dari empat dekade yang lalu, McIntyre dan koleganya melaporkan bahwa lisan dibandingkan dengan pengiriman glukosa intravena menghasilkan insulin yang lebih besar. Pekerjaan selanjutnya mengidentifikasi dua hormon yang bergantung pada glukosa ¾ insulinotropic polipeptida (GIP) dan glukagon-seperti peptida (GLP-1) ¾ yang dilepaskan dari atas dan bawah untuk menambah glukosa usus tergantung pada sekresi insulin. Hormon ini disebut incretins. Kedua diferensial incretins merangsang sekresi insulin. GIP hanya berpengaruh sedikit terhadap peningkatan sekresi insulin pada DM tipe 2, sedangkan GLP-1 secara signifikan menambah glukosa tergantung pada sekresi insulin. Akibatnya, GLP-1 telah menjadi sasaran yang menarik bagi pengembangan terapi tipe 2 DM. GLP-1 juga mengurangi sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung, dan penurunan nafsu makan. Dengan demikian, senyawa mungkin memiliki sifat unik untuk mengurangi glukosa postprandial kunjungan (yakni, peningkatan insulin, pengurangan glukagon, memperlambat pengosongan lambung) dan juga untuk mendorong penurunan berat badan. Mengimbangi keunggulan ini, beredar GLP-1 adalah dengan cepat (1 sampai 2 menit) tidak aktif oleh enzim dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). Jadi, GLP-1 harus ditanamkan terus-menerus untuk memiliki manfaat terapeutik. Akibatnya, banyak pekerjaan telah dilakukan untuk menghasilkan GLP-1 reseptor agonis yang mempertahankan efek fisiologis asli incretin tetapi resisten terhadap tindakan-tindakan DPP-IV. Hingga saat ini, dua sintetik analog GLP-1 telah memasuki uji klinis. Exendin-4 berasal dari kelenjar ludah dari Gila rakasa dan memiliki 53% homologi dengan manusia GLP-1. Exendin-4 yang tahan terhadap DPP-IV dan telah penuh aktivitas agonis pada reseptor GLP-1. Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa exendin-4 (exenatide, BYETTA) adalah efektif dalam menurunkan hemoglobin A1C (sekitar 1% hingga 1,3%) dan juga mempromosikan penurunan berat badan pada DM tipe 2. Senyawa ini dikelola sebagai suntikan dua kali sehari, meskipun studi yang direncanakan untuk menguji mingguan atau bahkan mungkin lebih panjang-bertindak formulasi. Berdasarkan hasil uji klinis, baru-baru ini disetujui FDA exenatide untuk dua kali sehari terapi injeksi dalam kombinasi dengan agen lainnya dalam mata pelajaran dengan DM tipe 2. Exendin-4 melaporkan efek samping termasuk mual membatasi diri dalam 15% hingga 30% dari pasien; hipoglikemia dapat terjadi jika GLP-1 agonis yang digunakan bersama dengan insulin oral secretagogues. Panjang kedua bertindak analog GLP-1, yang dikenal sebagai NN2211, juga dalam uji klinis. NN2211 mengandung asam lemak separoh (hexadeconyl residu) kovalen dihubungkan dengan GLP-1. NN2211 adalah resisten terhadap tindakan DPP-IV, tetapi juga harus disuntikkan. Studi klinis awal menunjukkan bahwa NN2211 adalah efektif dalam menurunkan hemoglobin A1C tapi mungkin tidak menyebabkan penurunan berat badan sebanyak sebagai exendin-4. Mual dan hipoglikemia juga terjadi dengan NN2211 bila digunakan dengan agen hipoglikemik oral. Pendekatan alternatif GLP-1 terapi adalah untuk menonaktifkan DPP-IV protease, sehingga meningkatkan sirkulasi endogen GLP-1 tingkat. Sejumlah efektif secara lisan DPP-IV inhibitor telah memasuki uji klinis. Satu studi di DM tipe 2 melaporkan penurunan serupa A1C hemoglobin dibandingkan dengan GLP-1 reseptor analog. Agen ini ditoleransi dengan baik dan tampak hasilnya dalam waktu kurang mual daripada analog GLP-1. Namun, karena DPP-IV bisa memetabolisme berbagai peptida, ada keprihatinan teoretis tentang keamanan jangka panjang senyawa ini. Lebih jauh lagi, potensi dari DPP-IV inhibitor mungkin dibatasi oleh jumlah produksi endogen GLP-1. Sebaliknya, jumlah farmakologis dari injeksi analog GLP-1 dapat diberikan dengan kemungkinan peningkatan efek terapeutik. Studi yang sedang berlangsung saat ini sedang dilakukan untuk lebih menggambarkan efek terapeutik agen ini, yang menawarkan janji untuk sebuah novel Pharmacotherapy di DM tipe 2.